Mashal memimpin Hamas, sebuah gerakan Muslim Sunni, dari pengasingannya di Damaskus pada 2004 hingga Januari 2012. Ia meninggalkan ibu kota Suriah karena tindakan keras Presiden Assad terhadap warga Sunni yang terlibat dalam pemberontakan terhadapnya. Mashal tinggal di dua negara yaitu Doha dan Kairo.
Perselisihan antara Mashal dan pimpinan Hamas di Gaza muncul karena dia berupaya mendorong rekonsiliasi dengan Presiden Mahmoud Abbas, yang mengepalai Otoritas Palestina. Mashal kemudian mengumumkan bahwa ia ingin mengundurkan diri sebagai pemimpin karena ketegangan tersebut. Pada 2017, ia digantikan oleh wakilnya di Gaza, Ismail Haniyeh, yang terpilih untuk mengepalai kantor politik kelompok tersebut.
Ismail Haniyeh yang menjabat sebagai pemimpin Hamas gugur dalam serangan Israel pada 31 Juli 2024. Haniyeh lalu digantikan oleh Yahya Sinwar yang juga dibunuh Israel pada Rabu, 16 Oktober 2024. Kini Sinwar digantikan untuk sementara waktu oleh Khaled Mashal sampai terpilih pemimpin Hamas yang baru. (*)